环氧合酶抑制剂对雌性鱼类生殖过程影响的推定不良结局途径的推导和评估

摘要

环氧合酶孕前如何备孕（COX）抑制剂在水生系统中普遍存在，并已在鱼类组织中检测到。鱼暴露于这些药物是令人关注的，因为COX抑制剂破坏前列腺素（PGs）的合成，前列腺素（PGs）调节各种基本的生物学功能，包括繁殖。在这项研究中，我们调查了充分表征的哺乳动物COX抑制剂对雌性黑头呆鱼生殖健康的影响。将鱼（n=8）暴露于含有吲哚美辛（IN;100μg/l），布洛芬（IB;200μg/l）或塞来昔布（CX;20μg/l试管婴儿适应症）的水中96小时，并评估其对肝脏代谢组和卵巢基因表达。IN，IB和CX的代谢组学特征与对照或彼此没有显着差异。暴露于IB和CX导致相当数量的基因差异表达（IB=433，CX=545）。相反，2558个基因在处理过的鱼中差异表达。功能分析（经典途径和基因组富集）表明IN对PG合成途径，卵母细胞减数分裂以及与PG的生理作用一致的其他几个过程的广泛影响。转录组数据与PG数据一致;血浆PGF2α浓度降低，而IB和CX则没有。通过减少（1）排卵，（2）由外源性或内源性PG介导的生殖行为，以及（3）减少生殖失败的不利结果，开发了五种推定的AOP，其将假定的COX抑制的分子起始事件与PG减少联系起来。）鱼的卵母细胞成熟。这些途径的开发部分使用了本研究的经验数据和其他公开可用的数据。

关键词：环氧合酶抑制;前列腺素;繁殖;fish;不良结局途径;非甾体类抗炎药。。