整个ABHD12基因敲除大脑中花生四烯酸衍生的脂质（包括前列腺素和内源性**素）水平升高：神经退行性表型的新见解

摘要

衍生自花生四烯酸（AA），内源性**素（eCB不孕不育）2-花生四烯酸甘油（2-AG）是α/β水解酶结构域-12（ABHD12）的底物。ABHD12的功能丧失突变与神经退行性疾病多发性神经病，听力丧失，共济失调，色素性视网膜炎和白内障（PHARC）相关。ABHD12基因敲除（KO）小鼠在成年期表现出类似PHARC的行为。在这里，我们测试了ABHD12缺失年龄依赖性调节CNS中生物活性脂质的假设。采用高效液相色谱-串联质谱（HPLC/MS/MS）对80多种脂质进行了脂质组学分析，包括eCBs、脂肪胺、2-酰基甘油、游离脂肪酸和前列腺素（PGs）。衰老和ABHD12缺失驱动CNS脂质组的广泛变化;然而，ABHD12缺失的影响在老年和年轻小鼠之间是相似的，这意味着脂质组中的许多改变先于PHARC样症状。AA衍生的脂质对ABHD12缺失特别敏感。2-AG在纹状体，海马，小脑，丘脑，中脑和脑干中增加，而eCBN-花生四烯酰乙醇胺（AEA）在所有8个脑区域增加，同时至少有2-PGs。衰老对脂质体也有广泛的影响，并且在ABHD12 KO小鼠中发现比WT更多的与年龄相关的生物活性脂质变化，表明ABHD12缺失加剧了年龄的影响。N-酰基GABA和N-酰基甘氨酸对中枢神经系统衰老的最强大影响（与基因型无关）。总之，生物活性脂质的水平在整个成年期都如何正确备孕是动态的，并且删除ABHD12会破坏更广泛的脂质组，调节多个AA-衍生的脂质，可能对神经病理学产生影响。

关键词：ABHD12;PHARC;衰老;花生四烯酸;内源性**素;脂质组学;小鼠脑;神经变性。