Serglycin激活促肿瘤发生信号并控制胶质母细胞瘤细胞干性，分化和侵袭潜力

摘要

尽管serglycin作为细胞内蛋白多糖具有功能性作用，但多种恶性细胞依赖于其表达和组成型分泌来促进其侵袭行为。Serglycin成为胶质母细胞瘤的生物标志物，胶质母细胞瘤是脑肿瘤中最致命和最具治疗抗性的形式，但其在该疾病中的作用尚未完全阐明。在我们的研究中，我们抑制了LN-18胶质母细胞瘤细胞中内源性serglycin的水平，以破译其参与其恶性表型。Serglycin抑制的LN-18（LN-18^shSRGN）胶质母细胞瘤细胞经历星形细胞分化，其特征在于GFAP，SPARCL-1和SNAIL的诱导表达，同时丧失其干细胞能力。特别地，LN-18^shSRGN细胞表现出胶质瘤干细胞相关基因和ALDH1活性的表达降低，伴随着集落形成能力降低。此外，LN-18^shSRGN细胞中serglycin的抑制延缓了增殖和迁移速率，体外侵袭能力和体内肿瘤负荷。在LN-18^shSRGN细胞中缺乏serglycin之后是G2停滞，随后细胞周期调节剂的表达降低。LN-18^shSRGN细胞在体外和体内也表现出蛋白水解酶如MMP，TIMP和uPA的表达和活性受损。此外，抑制LN-18^shSRGN细胞中的serglycin消除了促肿瘤发生信号转导的激活。值得注意的是，LN-18^shSRGN细胞显示出较低的IL-6，IL-8和CXCR怀孕多久可以查出是否双胞胎-2的表达和分泌水平。同时，serglycin抑制的LN-18^shSRGN细胞表现出抑制ERK1/2，p38，SRC和STAT-3的磷酸化，其与PI3K/AKT和IL-8/CXCR-2信号传导控制LN-18胶质母细胞瘤细胞聚集体性。总的来说，不存在serglycin有利于星形胶质细胞命运转换和较不具攻击性的表型，其特征在于多能性丧失，细胞周期阻滞，ECM蛋白水解能力降低和促肿瘤发生信号传导减弱。

关键词：ALDH1，醛脱氢酶1;星形胶质细胞分化;CXCR，C-X-C趋化因子受体;ECM，细胞外基质;EMT，上皮-间质转化;ERK，细胞外信号调节激酶;GFAP，胶质纤维酸性蛋白;胶质母细胞瘤;IL，白细胞介素;白细胞介素;MAPK，丝裂原活化蛋白激酶;MMPs，金属蛋白酶;PGs，蛋白多糖;PI3K，磷酸肌醇3-激酶;蛋白多糖;蛋白水解酶;SRGN，serglycin;STAT-3，信号转导和转录激活因子3;serglycin;信号传导;干性;TIMPs，金属蛋白酶组织抑制剂;uPA，尿激酶纤溶酶原激活剂。