谷氨酰胺成瘾激活基于聚谷氨酰胺的纳米载体，其将治疗性siRNA递送至由谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5介导的原位肺肿瘤

摘要

许多人类癌细胞表现出对谷氨酰胺（Gln）的致癌基因驱动的成瘾，因为与正常细胞相比，快速增殖的癌细胞以显着增加的速率消耗Gln。因此，肿瘤细胞与宿主细胞竞争Gln，这导致Gln从正常组织流向肿瘤。在我们以前的工作中，我们已经开发并表征了用于递送基因调节剂（例如siRNA）的Gln大分子类似物聚谷氨酰胺（PGS）。在这里，我们假设PG可以利用Gln转运蛋白SLC1A5特异性地将治疗性化合物递送至Gln成瘾的癌细胞。与人肺成纤维细胞HLF细胞相比，顺铂耐药的人肺腺癌A549/DDP细胞显着过表达SLC1A5，其对PG具有高结合亲和力，如通过分子对接分析所证实的。由于恶性细胞和正常细胞之间Gln代谢的差异，PGS/siRNA复合物在癌细胞中显着增加，特别是当细胞被剥夺Gln时，这反映了肿瘤微环境中常见的条件。此外，我们发现Gln转运蛋白SLC1A5的化学和遗传抑制降低了PGS/siRNA复合物的细胞内化，表明SLC1A5在细胞中PGS摄取中的关键作用。反过来，PGS上调SLC1A5表达。PGS复合物摄取的增加极大地降低了细胞内Gln水平。Gln降低导致细胞生长适度降低。为了恢复药物敏感性并进一步增强抗肿瘤作用，通过PGS递送系统施用作为模型治疗剂的杂合siRNA抗存活蛋白和抗MDR1（siSM），其导致存活蛋白和MDR1的敲低并进一步致敏癌细胞与药物顺铂（DDP）。由于PGS复合物管理ed i.v.主要累积在肺实质中，建立肺原位肿瘤模型以评估它们对肺中肿瘤的抑制作用。PGS/siSM相对降低了肿瘤生长速度，而同时给予PGS/siSM和DDP增强了这种效果并且显着改善了寿命。与我们的假设一致，该研究表明PG在SLC1A5途径中模拟Gln并选择性地将治疗剂转移至Gln成瘾的癌细胞。我们的糖尿病无精可以做人工助孕吗研究结果确定了一种基于Gln代谢的新型肺癌靶向策略，可用作药物/基因传递系统。

关键词：谷氨酰胺成瘾;谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5;原位肺肿瘤;聚谷氨酰胺;RNA推断。